发信人: lanceandfei (La Jolla的云彩), 信区: Biology
标 题: 原创长篇 从mRNA说起
发信站: BBS 未名空间站 (Tue Sep 26 15:52:40 2006)

从mRNA说起
　　　　其实这真是个挂样头买狗肉的题目。我是并不从mRNA说起。
　　　　我要从学习记忆的研究说起。学习记忆，多么令人着迷的话题。我决定这辈子
就整这个了
　　　　。
　　　　1970年，学习记忆的研究机制取得重大突破。那是其实也一直到现在，最根本
的问题就是
　　　　，外界的信息是怎样传到大脑，并巩固下来？
　　　　
　　　　那个时候基因热啊，因为分子生物学正在狂飚期。所以很容易进行一个简单的
假设，外界
　　　　的信息传到大脑，诱导了多种基因的表达（那是monod和jacob的模型也刚刚出
现），然后
　　　　巩固了神经连接，或者储存某种物质？蛋白质？那时候还只知道蛋白质呢。
　　　　好，如果这个模型成立，如果人为阻断基因的转录和蛋白质的合成，就应该能
对记忆的形
　　　　成和巩固产生影响！
　　　　Larry Squire，现在在UCSD，分别用转录抑制剂Actinomycin-D和翻译抑制剂
Cycloheximi
　　　　
　　　　de，发现都能够对记忆产生这样那样的影响。一下子，对学习记忆机制的了解
前进了一大
　　　　步。
　　　　请注意，这里并没有区分究竟是转录调控重要还是翻译调控更重要。
　　　　然后Larry Squire有搞清楚了海马是记忆的核心区域，他不得个Nobel实在是
亏啊。
　　　　时光一下子到1980－90年。我们已经知道基因转录和蛋白质合成对学习记忆非
常重要，那
　　　　么怎么研究其中得分子细胞机制呢？Eric Kandel登场了，当然还有用果蝇研
究学习记忆得
　　　　
　　　　一号猛人，慢慢再说。
　　　　Kandel是个生理学家，好像也就是MD。他应用了一个简单得模型，海兔，是一
种在海水里
　　　　生活得软体动物。
　　　　这种动物有简单得条件反射。于是Kandel的贡献之一就是用这么简单得模型，
他做了几十
　　　　年，从60年代做到90年代，搞清楚了海兔的神经回路里面，究竟条件反射是怎
么产生的，
　　　　各种神经递质怎样传来传去，这使他拿到2000的Nobel。
　　　　他做海兔的同时当然也主要到海兔的学习模式中的各种细胞被信号通路变化，
比如说cAMP
　　　　
　　　　信号，cAMP可以说是和学习记忆最相关的第二信使之一了，后来发现还有钙离
子。
　　　　Kandel另外一个巨大贡献是对学习记忆的分子细胞生物学的贡献。这里首先说
LTP，LTD，
　　　　是神经细胞之间的回路，他们之间的回路可以被修饰后人为的增大和降低传输
效率，比如
　　　　说，对他们进行高频率的电刺激，发现过了一会他们之间的传输效率大大增强
，于是叫长
　　　　时程增强，LTP，如果对他们进行低频率的电刺激，他们之间的传输效率会大
大减弱LTD是
　　　　
　　　　也。当然后来这个模型经过了无数的修改。这个玩意也是老蒲的看家本领之一。
　　　　因为LTP很容易被认为是学习记忆的神经元模型，老看书啊，结果就增强了刺
激，就记住了
　　　　，对不对。
　　　　当然有多少人相信，就有多少人不相信，因为你怎么知道体内是不是这样的，
体内从来不
　　　　会发生像人为LTP那样的高频刺激。
　　　　Kandel就开始做LTP的分子机制，他把转录的抑制剂加到发生LTP的回路中去，
发现早期的
　　　　LTP不受影响，而维持期，几个小时后晚期的LTP收到了影响，哦！那么新基因
的转录就对
　　　　
　　　　LTP的维持有重要的作用。嘿嘿，也符合记忆的体内模型。
　　　　看来确实是新基因的转录对LTP，乃至学习记忆有影响。然后他们不是知道
cAMP很重要吗，
　　　　cAMP的直接下游就是转录因子CREB，他们马上发现CREB确实对海兔的学习很重
要。但海兔
　　　　太简单了，跟人差的太远。
　　　　这时候冷泉港的一号人大展风流了一把，1994－1996年，tim tully用果蝇模
型证明CREB对
　　　　果蝇的学习不仅仅必要，而且充分（结果充分的证明后来被证明有很大的问题
），A.Silv
　　　　
　　　　a用小鼠模型证明CREB缺失对学习记忆有影响（这里面也有些小问题，先不说
了），一下子
　　　　过渡到哺乳动物了。
　　　　公司们坐不住了，找到记忆药片还不发大了，于是kandel，和tully纷纷和加
入公司，和成
　　　　立公司，开始筛选记忆药物。
　　　　
　　　　说明这么多和mRNA还没扯上关系，真失败！！！
　　　　到现在为止，人们都认为新基因的转录，尤其是CREB介导的转录，对学习记忆
至关重要。
　　　　
　　　　一直到1995年，另外一个研究出现了，是加州理工的Erin Schuman，发现神经
元的树突中
　　　　
　　　　有许多mRNA，哦？
　　　　因为我们知道，信息传导的方向是神经元的树突接受信号，轴突发出信号，那
么树突中有
　　　　许多mRNA究竟有什么关系呢？
　　　　他们接着发现，这些mRNA的翻译受神经活性的调控。
　　　　
　　　　接下来的问题没有人直接提出过，但我认为很重要，那就是究竟是新基因转录
对学习记忆
　　　　的贡献大，还是mRNA的翻译对学习记忆的贡献大？
　　　　当然很有可能是两者的结合体。
　　　　因为对于大脑神经回路与学习记忆的关系，始终存在争论，就是，记忆究竟被
存在什么地
　　　　
　　　　方，这是个open question，谁也不知道答案。
　　　　因为神经元树突的mRNA存在给神经可塑性的调控提供了更为直接的调控方式，
因为这些mR
　　　　NA就在树突上，神经元的很大部分突触，也位于树突上，那么，如果神经元收
到神经活性
　　　　，最直接的，就是可以调控局部mRNA的转录，然后增强和减弱突触，神经回路
得以增强或
　　　　减弱。所有人都认为突触是神经回路被调控的地方。
　　　　人们已经发现在成年动物的大脑皮层，神经元的形状根本不变了，那么变化的
就肯定是局
　　　　部的突触。
　　　　说这个问题是因为，我现在就在做神经活性调控的基因转录机制，如果mRNA的
翻译也很重
　　　　要，那么硬币的另外一面可不能不注意啊。
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